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4. Therapie mit Apremilast
Ein umfangreiches Studienprogramm untersuchte den PDE4-Hemmer Apremilast bei Patienten mit Psoriasisarthritis. Aktuelle Daten bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit dieser Substanz.
Die Therapie einer Psoriasisarthritis (PsA) beginnt in leichten Fällen zumeist mit einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (NSAR). In schwereren Fällen werden häufig DMARDs („Disease-Modifying Antirheumatic Drugs") eingesetzt. Allerdings gibt es wenig Daten zum Gebrauch der konventionellen DMARDs, wie z.B. Methotrexat (MTX) in der Indikation PsA. Zudem sind viele konventionelle DMARDs mit zum Teil erheblichen unerwünschten Wirkungen behaftet 1.
In neuerer Zeit werden auch gewisse Biologika (z.B. Inhibitoren von TNF-α oder IL-17) oder „small molecules“ wie Januskinasehemmer zur Behandlung der PsA verwendet. Die Verwendung dieser Medikamente wird aber durch zwei Faktoren eingeschränkt: einerseits die hohen Kosten und andererseits die Notwendigkeit einer parenteralen Verabreichung 1.
Daten zu Apremilast
Die PALACE-Studien
Apremilast ist ein „small molecule“ und kann oral verabreicht werden. Vom Wirkmechanismus her handelt es sich um einen Inhibitor der Phosphodiesterase 4 (PDE-4). Die Substanz ist seit Jänner 2015 in der EU zur Therapie der PsA zugelassen 2.
Für die Zulassung von Apremilast bei PsA waren die PALACE-Studien ausschlaggebend, in denen Apremilast in zwei Dosierungen, 2x 30mg oder 2x 20mg täglich, mit Plazebo verglichen wurde. Die Studien PALACE I 3, PALACE II 4 und PALACE III 5 untersuchten PsA-Patienten mit aktiver peripherer Arthritis. Alle drei Studien verlangten als Einschlusskriterium mindestens drei geschwollene und drei druckschmerzhafte Gelenke. In PALACE III mussten die Teilnehmer zusätzlich mindestens eine Psoriasis-Hautläsion mit einem Mindestdurchmesser von 2cm aufweisen 1.
Eine Begleittherapie mit MTX, Leflunomid und Sulfasalazin war erlaubt, ebenso eine Therapie mit Kortikosteroiden oder NSAR, sofern diese Medikamente in stabiler, niedriger Dosis verabreicht wurden 1.
Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen zu Woche 16. Patienten, deren Gelenkssituation sich zu Woche 16 nicht um ≥20% verbessert hatte, wurden als Nonresponder qualifiziert. Sofern sie unter Plazebo standen, erfolgte eine Rerandomisierung im Verhältnis 1:1 zu 2x 20mg oder 2x 30mg Apremilast. Sofern sie bereits Apremilast erhielten, verblieben sie auf dieser Therapie. Zu Woche 24 wurden alle Plazebopatienten randomisiert auf Apremilast umgestellt und dann die Studie nochmals 28 Wochen lang (also bis Woche 52) fortgesetzt 1.
Der primäre Endpunkt wurde unter 2x 30mg Apremilast von 39,8% (PALACE I), 32,1% (PALACE II) bzw. 41% (PALACE III) der Teilnehmer erreicht. Die Ansprechraten in den Plazebogruppen lagen durchgängig unter 20% 1.
Zwischen 72 und 83% der Teilnehmer von PALACE I–III hatten zuvor konventionelle DMARDs eingenommen, 15–28% Biologika. 61–70% nahmen zu Studienbeginn ein DMARD ein. Die Rate der Patienten, die ein Therapieversagen unter einem TNF-α-Blocker erlebt hatten, wurde in allen PALACE-Studien auf ≤10% beschränkt 1.
Im Gegensatz dazu wurde in PALACE IV die Wirksamkeit von Apremilast bei DMARD-naiven PsA-Patienten evaluiert 6. Die Einschlusskriterien waren grundsätzlich ähnlich wie bei PALACE I–III, mit dem Unterschied, dass eine kontinuierliche begleitende Einnahme von DMARDs nicht gestattet war. Der primäre Endpunkt war auch hier das ACR20-Ansprechen zu Wochen 16, das unter 2x 30mg Apremilast von 32,9%, unter Plazebo von 17,2% erreicht wurde 1.
Das Ansprechen blieb über 52 Wochen stabil. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Apremilast bei DMARD-naiven PsA-Patienten vergleichbar mit jener bei vorbehandelten Patienten ist und Apremilast somit als wirksame First-Line-Therapie betrachtet werden kann 1.
PALACE-5-Jahres-Daten
Teilnehmer, die 52 Wochen in den PALACE-Studien I–III absolviert hatten, erhielten die Möglichkeit, an einer vier Jahre dauernden Verlängerungsstudie teilzunehmen. Nach fünf Jahren lagen Ergebnisse aus einer gepoolten Analyse von PALACE I–III für 1.493 randomisierte Patienten vor 7.
Es zeigte sich ein stabiles Ansprechen auf Apremilast ohne neue Sicherheitssignale. Zu Woche 260 hatten 67,2% unter Apremilast ein ACR20-Ansprechen, 44,4% ein ACR50- und 27,4% ein ACR70-Ansprechen 7.
Enthesitis und Daktylitis sind PsA-Manifestationen, die mitunter schwierig zu behandeln sind 1. Nach fünf Jahren hatten von jenen Patienten in den PALACE-Studien, die zu Studienbeginn eine Enthesitis aufwiesen, 62,4% einen MASES-Score von 0 erreicht (und somit keine Enthesitis-Symptome, die in diesem Score erfasst würden). Von jenen Patienten, die zu Baseline eine Daktylitis aufgewiesen hatten, lagen bei 80,9% nach fünf Jahren keine Daktylitiden mehr vor 7.
Von den Patienten, bei denen zu Studienbeginn ≥3% der Körperoberfläche von Psoriasisläsionen befallen war, hatten nach fünf Jahren 43,6% eine Reduktion von ≥75% im PASI-Score erzielt 7.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen, obere Atemwegsinfektionen und Nasopharyngitis. Vor allem die gastrointestinalen Nebenwirkungen traten zumeist am Anfang der Therapie auf und besserten sich innerhalb von wenigen Wochen 7.
Was sagen die Guidelines?
Das Update der EULAR-Leitlinien zur Therapie der PsA aus 2019 äußert sich zum Gebrauch von Apremilast folgendermaßen: Die Verwendung wird dann empfohlen, wenn die Behandlung mit einem konventionellen DMARD versagt hat und weder Biologika noch Januskinasehemmer (JAKi) indiziert sind 8. Diese relativ restriktiv wirkende Empfehlung wird jedoch durch einige Faktoren gemildert. So heißt es bereits im nächsten Satz, dass Apremilast durchaus einen Stellenwert bei Patienten mit „relativ leichter Erkrankung“ habe, ebenso wie bei jenen, bei denen andere Therapeutika kontraindiziert sind, z.B. wegen chronischer Infektionen. Zudem war diese Empfehlung im vorliegenden EULAR-Dokument jene mit dem geringsten Übereinstimmungsgrad zwischen den beteiligten Experten.
Die Leitlinien definieren eine leichte PsA als eine oligoartikuläre Erkrankung (≤4 betroffene Gelenke) mit einer niedrigen Krankheitsaktivität nach zusammengesetzten Scores und/oder einer begrenzten Hautbeteiligung. Als Gründe dafür werden die relativ niedrigen Raten des ACR70-Ansprechens und das Fehlen radiographischer Daten für Apremilast angegeben.
Wer soll nun behandelt werden?
Es gibt durchaus Argumente dafür, die strikte Einschränkung der Indikation von Apremilast auf relativ leichte PsA-Fälle zu relativieren.
Erstens definiert die Zulassung Apremilast zwar als Arzneimittel der Zweitlinie („inadäquates Ansprechen auf oder Intoleranz gegenüber einem vorhergehenden DMARD“), bezieht sich aber nicht auf den Grad der Krankheitsaktivität 9.
Zweitens ist eine niedrige Krankheitsaktivität („Low Disease Activity“ – LDA) per se laut EULAR schon ein Therapieziel, wenn eine Remission nicht erreicht werden kann 8.
Und drittens hatten die Teilnehmer an den zulassungsrelevanten PALACE-Studien I–IV im Durchschnitt schon allein aufgrund der Anzahl ihrer druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke eine moderate bis hohe Krankheitsaktivität 3-6, wenn man die entsprechenden Kriterien des DAPSA- bzw. cDAPSA-Scores heranzieht 10.
Eine Analyse jener Patienten (n=494), die im Rahmen der PALACE-Studien I–III 30mg Apremilast zweimal täglich erhalten hatten, zeigte, dass diejenigen, die zu Studienbeginn eine moderate Krankheitsaktivität (modDA) aufwiesen, in 47% der Fälle das Studienziel (Remission oder LDA) erreichten, Patienten mit hoher Krankheitsaktivität nur zu ca. 25%. Dies war besonders bei frühem Ansprechen auf Apremilast der Fall: Wenn diese Patienten zu Woche 16 bereits eine Remission oder LDA erreicht hatten, so erreichten sie zu 89% (REM) bzw. 59% (LDA) auch das Therapieziel zu Woche 52. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass PsA-Patienten mit moderater Krankheitsaktivität unter Apremilast eine höhere Chance auf Erreichen des Therapieziels haben als Patienten mit hoher Krankheitsaktivität zu Baseline 11.
Aktuelle Daten zu Apremilast
Eine kleine Pilotstudie aus Indien verglich Apremilast mit MTX bei erwachsenen PsA-Patienten, welche die CASPAR-Kriterien erfüllten. Von 31 anfangs rekrutierten Patienten schlossen 26 (13 in jedem Arm) die Studie ab. Es zeigte sich hinsichtlich des cDAPSA- und des ACR20-Ansprechens kein Unterschied zwischen den beiden Medikamenten. Die Autoren betonen, dass größere Head-to-Head-Studien erforderlich sind 12.
Eine Real-World-Studie aus Kanada (APPRAISE) untersuchte 101 Patienten. Am EULAR-Kongress 2021 wurde eine Interimsanalyse mit Zwölf-Monats-Daten präsentiert. 41 der 101 Patienten hatten das Medikament ein Jahr später abgesetzt, meist zwischen Monat 4 und 8, entweder wegen unerwünschter Wirkungen oder mangelnder Wirksamkeit. Der Prozentsatz jener Patienten, die weiterhin Apremilast einnahmen und nach zwölf Monaten entweder eine Remission oder eine niedrige Krankheitsaktivität erreicht hatten, betrug 50%. 65% hatten einen für sie akzeptablen Symptomstatus („Patient-Acceptable Symptom Status“ – PASS) erreicht 13.
Noch laufende Studien
Eine Real-World-Studie, die am ACR-Kongress 2020 präsentiert wurde, brachte eine Interimsanalyse von LAPIS-PsA. Dabei handelt es sich um eine noch laufende, multizentrische, prospektive, nicht-interventionelle Studie von Patienten, die in der klinischen Routine auf Apremilast eingestellt wurde 14.
Dabei zeigte sich, dass die Behandlung mit Apremilast bei Biologika-naiven Patienten mindestens ebenso gut wirkt wie bei mit Biologika Vorbehandelten 14.
Dazu passen die Daten der REWARD-Studie. Dies ist eine prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie aus den Niederlanden, an der Patienten teilnahmen, die wegen PsA auf Apremilast eingestellt wurden. Auch hier handelt es sich um eine Interimsanalyse, in der die Ergebnisse für Biologika-naive Patienten mit jenen für Biologika-vorbehandelte Patienten verglichen wurden 15.
Das Ergebnis war, dass Biologika-naive Patienten eine weitaus höhere Wahrscheinlichkeit aufwiesen, bei einer Therapie mit Apremilast zu bleiben. Insgesamt war das „drug survival“ besser, wenn Apremilast früh im Krankheitsverlauf verschrieben wurde 15.
Die FOREMOST-Studie, an der auch österreichische Zentren teilnehmen, ist eine Phase-4-Studie, an der 285 PsA-Patienten mit Oligoarthritis (maximal vier betroffene Gelenke) teilnehmen. Sie erhalten randomisiert entweder Apremilast oder Plazebo 16.
Auch die MOSAIC-Studie ist eine Phase-4-Studie. Hier wird eine Monotherapie mit Apremilast mit einer Kombination von Apremilast und MTX verglichen. Der primäre Endpunkt ist hier ein MRT-basierter Score, der die Aspekte Knochenmarksödem, Synovitis und Tendosynovitis umfasst 17.
Dr. med. univ. Norbert Hasenöhrl
Literatur
- Sandhu VK et al., G Ital Dermatol Venereol 2020;155(4):386-399
- European Medicines Agency (EMA), Adresse: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/otezla-epar-product-information_en.pdf. Zuletzt aufgerufen 2021/10/04.
- Kavanaugh A et al., Ann Rheum Dis 2014;73(6):1020-1026
- Cutolo M et al., J Rheumatol 2016;43(9):1724-1734
- Edwards CJ et al., Ann Rheum Dis 2016;75(6):1065-1073
- Wells AF et al., Rheumatology (Oxford) 2018;57(7):1253-1263
- Kavanaugh A et al., Arthritis Res Ther 2019;21(1):118
- Gossec L et al., Ann Rheum Dis 2020;79(6):700-712
- Veröffentlichte Fachinformation Otezla®
- Smolen JS et al., Clin Exp Rheumatol 2015;33(5 Suppl 93):S48-50
- Mease PJ et al., Arthritis Care Res (Hoboken) 2020;72(6):814-821
- Samanta J et al., Ann Rheum Dis 2021;80(Suppl. 1):1305 (Abstract #AB0545)
- Chandran V et al., Ann Rheum Dis 2021;80(Suppl. 1):1313 (Abstract #AB0557)
- Wollenhaupt J et al., ACR, 2020. Abstract #0345.
- Bos R et al., EULAR, 2021. Abstract #POS1053.
- NCT03747939, Adresse: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03747939. Zuletzt aufgerufen 2021/10/20.
- NCT03783026, Adresse: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03783026. Zuletzt aufgerufen 2021/10/20.
AUT-407-1122-80012
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